INFLAMASI DAN MEKANISMENYA

Inflamasi bisa dianggap sebagai rangkaian kejadian komplek yang terjadi karena tubuh mengalami injury, baik yang disebabkan oleh bahan kimia atau mekanis atau proses self-destructive (autoimun). Walaupun ada kecenderungan pada pengobatan klinis untuk memperhatikan respon inflammatory dalam hal reaksi yang dapat membahayakan tubuh, dari sudut pandang yang lebih berimbang sebenarnya inflamasi adalah penting sebagai sebuah respon protektif dimana tubuh berupaya untuk mengembalikan kondisi seperti sebelum terjadi injury (preinjury) atau untuk memperbaiki secara mandiri setelah terkena injury. Respon inflammatory adalah reaksi protektif dan restoratif dari tubuh yang sangat penting karena tubuh berupaya untuk mempertahankan homeostasis dibawah pengaruh lingkungan yang merugikan.

Tanda-tanda klasik inflamasi sudah dikenal dengan baik, yaitu bengkak, kemerahan, panas, sakit, dan perubahan fungsi. Respon inflammatory sangat tergantung pada pembuluh darah yang utuh dan sel-sel sirkulasi serta cairan di dalam pembuluh tersebut. Pada umumnya, ada tiga status inflamasi yang diketahui yaitu akut,subakut, dan kronis, masing-masing ditetapkan berdasarkan kriteria histologis tipikal. Respon inflammatory akut ditandai dengan dilatasi pembuluh-pembuluh darah serta melimpahnya leukosit dan cairan. Terlihat kemerahan (eritema) disebabkan oleh dilatasi pembuluh darah, bengkak (edema) disebabkan oleh pelepasan cairan ke dalam jaringan lunak, dan kaku (mengeras) karena akumulasi cairan dan sel-sel. Hasil dari proses tersebut menyebabkan hilangnya kapasitas normal pembuluh darah untuk mempertahankan cairan dan sel-sel di dalam sistem vaskular, meskipun demikian beberapa perubahan tidak menunjukkan adanya kerusakan struktur pembuluh. Leukosit kemungkinan tertarik oleh substansi kimia yang berdifusi ke dalam pembuluh dari sisi ekstravaskular. Selain itu, diketahui bahwa pelepasan faktor-faktor tertentu, misalnya histamin dari sel-sel mastjaringan, selanjutnya dapat merubah pembuluh menjadi permeabel terhadap cairan plasma. Pada kebanyakan kasus, respon inflammatory akut menunjukkan efek aksi mediator pada pembuluh darah, daripada injury nonspesifik ke pembuluh, menghasilkan pelepasan selektif cairan dan sel. Setelah terjadi trauma mekanis atau thermal injury, perubahan vasopermeabilitas terjadi lebih awal pada respon inflammatory akut. Kenyataannya, permeabilitashistamine-dependent terjadi dalam hitungan menit setelah thermal injury, kemungkinan disebabkan oleh pelepasan kandungan granular dari sel-sel mast jaringan. Fase permeabilitas ini berlangsung cepat, berakhir hanya dalam beberapa menit saja. Dalam 30 menit, dimulai fase permeabilitas yang lebih panjang (prolonged). Mediator yang bertanggungjawab dalam memperlambat fase untuk meningkatkan permeabilitas ini belum diketahui dengan jelas namun dipercaya melibatkan beberapa faktor, termasuk produk-produk komplemen, kinin, dan prostaglandin.

Dalam 30 sampai 60 menit setelah injury, granulosit neutrofilik muncul. Pertama kali membentuk cluster disepanjang sel-sel endotelial pembuluh pada area injury. Akumulasi neutrofil dalam jumlah besar ini, yang masih di dalam lumen pembuluh, disebut dengan marginasi. Segera setelah itu, leukosit meneruskan perjalanan keluar dari pembuluh dengan cara menyelinap/menekan melalui junction diantara sel-sel endotelial (Fig. 12-1). Dalam beberapa menit, granulosit sudah berada di ekstravaskular dan mulai terakumulasi pada area injury (Fig. 12-1). Ketika sudah keluar dari batas pembuluh, neutrofil membentuk garis pertahanan terhadap invasi mikroorganisme. Fungsi utama dari neutrofil adalah untuk memakan (fagosit) atau menghancurkan benda-benda asing potensial berbahaya, seperti bakteri. Dalam 4-5 jam, jika respon inflammatory akut masih berlanjut, sel-sel mononuklear (termasuk limfosit dan monosit) akan muncul pada sisi inflamasi, setelah meninggalkan pembuluh melalui mekanisme yang sama dengan neutrofil. Kehadiran sel-sel ini menambah barier protektif diantara benda-benda asing danchannel (saluran) limfatik, pembuluh darah, dan jaringan sekitar. Monosit memperkuat pertahanan dengan menambah fungsi fagositnya pada area tersebut, sementara limfosit membawa kapasitas imunologis untuk merespon terhadap benda-benda asing dengan fenomena humoral dan cell-mediated spesifik.

Penjelasan yang ada sejauh ini masih menekankan pada fungsi protektif dari proses inflammatory. Namun harus dipahami bahwa jika respon inflammatory menyimpang dari biasanya, maka akan menimbulkan akibat serius. Jika cairan yang keluar dari pembuluh vaskular ke area injury terlalu banyak/melimpah, misalnya pada otak akan menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial serius. Akumulasi cairan karena inflamasi pada kavitas pleural atau perikardial secara serius dapat membahayakan fungsi organ. Demikian juga dengan kehadiran neutrofil dalam jumlah berlebihan dan kemudian mengeluarkan kandungan enzimatiknya dapat menyebabkan kerusakan struktural serius. Hal ini dapat digambarkan dengan baik pada kasus-kasus vasculitis atau nephritis imunologik, dimana terjadi kehancuran membran basement yang diakibatkan oleh hidrolisis enzimatik, kadang dengan akibat catastrophic. Banyak penyakit yang dihadapi oleh dokter disebabkan oleh respon inflammatory yang tidak terkontrol. Contoh-contoh dari penyakit yang disebabkan oleh respon inflammatory yang berlebihan atau tidak terkontrol diantaranya kerusakan sendi pada rheumatoid arthritis, kerusakan fungsional dan struktural pada glomerulonephritis, dan penyakit-penyakit demyelinating pada sistem saraf pusat. Treatment untuk kelainan-kelainan ini (karena kami kekurangan informasi mengenai agen-agen penyebabnya) adalah dengan terapi anti-inflammatory. Beberapa dari area-area yang sedang dalam penyelidikan aktif yang menjadi perhatian pada saat ini adalah identifikasi dan karakterisasi mediator respon inflammatory akut dan mekanisme dimana keseimbangan homeostasis atau imunologis dapat dipertahankan.

Mediator-mediator pada respon inflammatory akut dapat dibagi menjadi yang berfungsi dalam vasopermeabilitas atau kemotaktik(leukotaktik). Faktor-faktor vasopermeabilitas mencapai efeknya dengan menyebabkan pembukaan endothelial junctions reversibel, kemungkinan dihasilkan dari aktivasi elemen-elemen kontraktil di dalam sel-sel endotelial. Pembukaan junction akan membuka aliransolute (elektrolit, air dan protein) sampai junction menutup kembali, pada saat itu perubahan permeabilitas berkurang. Faktor-faktor permeabilitas termasuk vasoaktif amina (histamin dari mast sel dan basofil, serotonin dari platelet), peptida, dan lipid. Peptida dengan aktifitas vasopermeabilitas melibatkan kinin (yang paling banyak dikenal adalah bradikinin, yang dihasilkan setelah aktivasi plasma kallikrein) dan anafilatoksin (C3a dan C5a) yang dihasilkan dari sistem komplemen. Pada kulit manusia, C3a dengan konsentrasi sebesar 10^–12M dapat meningkatkan permeabilitas.

Salah satu kemajuan terbaru yang paling signifikan dalam bidang imunologi adalah ditemukannya faktor-faktor lipid-related vasopermeability termasuk beberapa produk polyunsaturated fatty acids (elcosanoids), dimana arachidonic acid memainkan peranan sangat vital (Fig. 12-2). Setelah aktivasi leukosit oleh berbagai agen (faktor-faktor kemotaktik, stimuli fagositik, dan sebagainya),membrane-associated phospholipase diaktifkan. Dari sini arachidonate melanjutkan metabolisme melalui dua pathway :pathway pertama menghasilkan seri senyawa leukotriene (LT) yang kemudian menjadi LTA₄ hingga LTF₄ ; pathway kedua (cyclo-oxigenase) menghasilkan berbagai metabolit, termasuk prostaglandin (dengan prostacyclins) dan thromboxane. Faktor yang menentukan produk yang akan dihasilkan adalah tipe sel yang dipertimbangkan (misalnya sel-sel endotelial menghasilkan sejumlah besar prostacyclin, sementara hasil utama dari platelet adalah thromboxane).

Fungsi Biologis Metabolit-Metabolit Arachidonic Acid : Leukotrienes, Prostaglandins (Termasuk Prostacyclins), dan Thromboxanes. Fungsi imun paling penting dari metabolit arachidonic acid diperlihatkan pada Tabel 12-1. Fungsi biologis leukotrienes termasuk aktifitas kemotaktik yang berhubungan dengan LTB₄ (dan 5-HETE dengan fungsi yang lebih sedikit) dan aktifitas kontraktil otot halus untuk LTC₄, LTD₄, dan LTE₄. Untuk fungsi biologis yang kedua, aktifitas spasmogenik hasilnya setara/sama dengan apa yang aslinya disebut sebagai slow-reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). Senyawa leukotriene LTC₄–LTE₄ juga menyebabkan peningkatan sekresi mukus dan mempunyai efek terbatas dalam meningkatkan perubahan-perubahan vasopermeabilitas. Produk-produk cyclo-oxigenase melibatkan aktifitas vasokonstriktif dan agregasi platelet (thromboxane A₂), aktifitas vasodilatasi dan efek antiagregasi pada platelet (prostacyclin), dan beberapa aktifitas spasmogenik dan vasopermeabilitas (PGE₂). Prostaglandin E₂ dan I₂ juga mempengaruhi respon fungsional dari berbagai macam leukosit dengan meningkatkan level intraseluler cyclic AMP. Pada umumnya, keseluruhan sistem metabolit arachidonate acid melibatkan area kompleks biologis lipid aktif dengan sejumlah aktifitas proinflammatory.

Faktor-faktor kemotaktik menunjukkan peran yang penting sebagai mediator inflammatory. Efeknya dalam interaksi dengan reseptor-reseptor permukaan pada leukosit. Interaksi reseptor kemotaktik menghasilkan kation (Na⁺, K⁺, Ca^{+ +}) yang mengalir diantara membran sel, menyebabkan depolarisasi dan hiperpolarisasi. Pada saat yang sama, terjadi aktivasi phospholipase, yang menghasilkan stimulasi terhadap metabolisme arachidonate. Tampaknya bahwa aktivasi pathway lipoxygenase menghasilkan munculnya beberapa lipid kritis yang memfasilitasi respon sel terhadap sinyal kemotaktik (LTB₄). Termasuk di dalam respon leukosit terhadap stimulus kemotaktik adalah focal area pada membran sel yang berikatan semakin kuat, kemungkinan menambah tumpuan sel pada permukaan sehingga menimbulkan kejadian-kejadian kontraktil yang kemudian menghasilkan gerakan sel. Dengan kondensasi actin filamentdisekitar reseptor kemotaktik-ligand complexes, sel membentuk aparatus kontraktil yang akan memudahkan gerakan sel.

Meskipun respon motility leukosit paling jelas adalah interaksi faktor kemotaktik-reseptor, respon fungsional dan biokimia lain juga terjadi. Respon-respon tersebut yaitu peningkatan glikolisis, aktivasi pathway hexose monophosphate, menghasilkan produk-produk oksigen toksik (misal anion superoksida , H₂O₂, radikal hidroksil OH, oksigen tunggal ¹O₂), dan sekresi kandungan granula lisosomal ke lingkungan eksterior sel (protease, glikosidase, dan sebagainya). Kemampuan stimulasi kemotaktik leukosit untuk menyebabkan respon multifungsional banyak menarik perhatian, karena derivat oksigen toksik yang dihasilkan dan protease yang dilepaskan dapat menimbulkan injury pada jaringan.

Faktor-faktor kemotaktik dibagi menjadi tiga kategori struktural : peptida, protein, dan lipid. Salah satu jenis peptida yaitu N-formyl oligopeptides yang dihasilkan oleh bakteri termasuk dalam golongan yang penting. Produk aktivasi langsung dari sistem komplemen dalam C5a adalah glikopeptida dengan berat molekul 12.500. Reseptor-reseptor untuk C5a ditemukan pada neutrofil, monosit, dan makropag. Dipercaya bahwa eosinofil dan basofil juga mengandung reseptor-reseptor tersebut. Sel-sel endotelial juga mengandung reseptor-reseptor untuk C5a, setelah kontak dengan C5a mampu untuk melekat pada leukosit. Protein-protein dengan aktifitas kemotaktik untuk leukosit secara struktural tidak diketahui namun ikut serta dalam aktifitas cairan limpokin. Lipid dengan aktifitas kemotaktik untuk leukosit sudah ada lebih awal termasuk metabolit-metabolit arachidonate seperti leukotriene (LTB₄) dan senyawa HETE. Berdasarkan data-data tersebut, jelas bahwa faktor-faktor kemotaktik bisa dibangkitkan/dihasilkan dari beberapa cara : setelah aktivasi sistem komplemen; melalui protease (seperti leukositik elastase dan cathepsin G) yang akan memecah C5a; melalui stimulasi leukosit yang menghasilkan pelepasan metabolit-metabolit arachidonate (lipoksigenase); dan melalui aktivasi T-sel. Telah diketahui juga bahwa limfosit itu sendiri dibawah kontrol kemotaktik, meskipun sifat dari faktor-faktor yang mempengaruhi T-sel dan B-sel masih belum diketahui dengan jelas.

Defek pada daya respon kemotaktik pada leukosit manusia menunjukkan frekuensi yang tidak terduga. Abnormalitas kemungkinan tidak berhubungan dengan problem klinis atau mungkin disertai dengan infeksi bakteri rekuren yang dapat mengancam nyawa. Yang mengherankan, kerentanan terhadap infeksi virus tidak berhubungan dengan defek pada kemotaksis leukosit. Defek pada manusia bersifat selular dan humoral. Defek selular biasanya didapat (acquired) dan reversibel, seperti yang ditemukan defek-defek yang berhubungan dengan kelainan-kelainan metabolik. Perkecualian defek selular yang bersifat genetik, seperti pada sindrom Chédiak-Higashi, namun jarang ditemukan. Defek humoral melibatkan sistem kemotaktik yang terjadi dalam kondisi defisiensi faktor-faktor plasma (seperti pada defisiensi genetik C5a). Selain itu, level abnormal faktor regulatory pada plasma untuk sistem kemotaktik kemungkinan berhubungan dengan defek kemotaksis.

Respon inflammatory subakut menurut definisinya adalah fase tertunda dari respon inflammatory akut yang ditandai dengan akumulasi limfosit dan monosit serta pembentukan jaringan granulasi. Sebagai contoh, satu sampai tiga hari setelah laserasi kulit, terjadi proliferasi dramatis sel-sel endotelial dan fibroblas. Secara kolektif, sel-sel ini membentuk hutan lebat berupa kapiler-kapiler halus yang tumbuh ke dalam area injury (Fig. 12-3 dan 12-4). Kapiler-kapiler meningkatkan suplay darah ke area injury dan menyediakan nutrisi untuk mempercepat proses metabolik pada area inflamasi. Fibroblas secara aktif mensintesa protein dan mukopolisakarida, dan fungsi utamanya adalah deposisi kolagen pada area injury. Pada saat ini sudah diketahui bahwa proliferasi sel-sel endotelial dipicu oleh faktor-faktor yang dihasilkan dari activated
T-lymphoid cells atau activated macrophages. Faktor-faktor plasma dan platelet juga diketahui mempunyai aktifitas mempengaruhi pertumbuhan sel-sel endotelial. Faktor-faktor pertumbuhan fibroblas, yang menyebabkan proliferasi sel serta meningkatkan sintesis kolagen, juga ditemukan dalam cairan supernatant pada activated T-cells atau makropag. Fibroblas mensekresi tropokolagen dan pada akhirnya membentuk rantai silang (cross-linked), kekuatan/daya tarik jaringan secara bertahap meningkat dan mencapai kekuatan maksimum dalam lima hari, pada saat itu terbentuk jembatan jaringan ikat diatas area yang sebelumnya terbuka. Agar jaringan sembuh dengan sempurna, harus tersedia nutrisi yang mencukupi setelah pembedahan. Bersamaan dengan munculnya jaringan granulasi terjadi proliferasi sel-sel epitelial, yang menyediakan struktur protektif untuk area injury dan terbuka.

Bila respon inflammatory tidak berhasil memperbaiki jaringan injury seperti keadaan semula sebelum injury (misal kegagalan untuk menghilangkan substansi asing) atau bila perbaikan jaringan tidak bisa dicapai, maka statusnya akan berlanjut menjadi inflamasi kronis. Inflamasi kronis ditandai dengan masih ada limfosit, monosit, dan sel-sel plasma. Penjelasan mengapa kondisi ini berlanjut sampai tahap kronis kemungkinan karena persistensi material asing, baik dalam keadaan hidup atau mati, yang memobilisasi reaksi imunologis. Sebagai contoh, pada viral hepatitis, replikasi virus masih persisten/ada di dalam liver. Sel-sel plasma dan limfosit terakumulasi dalam jumlah besar, kemungkinan untuk membangun pertahanan imunologis pada area lokal dalam bentuk specific antibody-synthesizing B-cells atau T-lymphocytes. Persistensi sel-sel inflammatory ini dapat menyebabkan kerusakan fungsional pada jaringan, dapat disebabkan oleh aksi langsung mediator yang diuraikan oleh sel-sel limfoid, misalnya limfotoksin, atau karena deposisi terus-menerus kolagen oleh fibroblas. Bila hal ini terjadi di dalam liver, akan terbentuk jaringan parut fibrous padat yang dapat menyebabkan cirrhosis. Pada jantung, akan menyebabkan jaringan parut fibrous yang menggantikan otot.

Perlu ditekankan bahwa meskipun respon inflammatory terkait akan mengikuti perkembangan kejadian-kejadian yang telah disebutkan sebelumnya, hal ini tidak selalu menjadi masalah. Pada pneumococcal pneumonia, respon inflammatory akut berupa eksudat massif neutrofil dan deposit fibrin di seluruh lobus paru (lobar pneumonia). Bila terapi memberikan hasil yang menguntungkan, terutama dengan terapi antibiotik, seluruh eksudat hilang secara dramatis dalam 48 jam. Dalam lingkungan yang tidak biasa, respon inflammatory berlanjut ke tahap subakut, dan individual berada dalam bahaya bila eksudat diinvasi oleh jaringan granulasi. Dalam kasus ini, akibat yang ditimbulkan berupa fibrosis masif disertai kehilangan fungsional area yang luas pada paru. Pada situasi lain, seperti pada penolakan terhadap solid homograf, sel-sel inflammatory kronis (limfoid) ikut dalam reaksi inflammatory. Hanya sedikit sekali yang diketahui mengenai faktor-faktor yang menentukan dimulainya respon inflammatory atau bagaimana cara untuk mengatur atau mengontrolnya. Kurangnya pemahaman dalam bidang ini merupakan salah satu kekurangan dalam bidang ilmu kedokteran. Keberhasilan perawatan sejumlah besar penyakit masih menunggu akumulasi pengetahuan dalam bidang ini.

Inflamasi kronis tipe khusus adalah inflamasi granulomatosa. Kondisi ini pertama kali ditemukan pada tuberkulosis, dimana pada beberapa pasien tertentu sekarat karena penyakit dan ditemukan granula putih (granuloma) yang ganjil/khas menyebar ke seluruh tubuh. Benda-benda kecil tersebut kemudian diketahui sebagai tuberkel, yang mempunyai karakteristik akumulasi spheric fagosit besar atau sel-sel histiositik (yang sayangnya diistilahkan dengan sel-sel epitelioid). Gambaran paling menyolok dari granuloma adalah pembentukan sel-sel giant (Fig. 12-5) yang mengandung zona periferal limfosit, dengan atau tanpa sel-sel plasma. Inflamasi granulomatosa sekarang ini diketahui terjadi pada status penyakit lain dimana terdapat persistensi benda-benda asing, baik pada infeksi (misal infeksi fungal) atau noninfeksi (misal silica). Secara umum, inflamasi granulomatosa adalah hasil dari respon inflammatory yang tidak diinginkan, karena seperti pada sifilis, tuberkulosis atau infeksi helminthic, kemungkinan terjadi kerusakan yang luas pada jaringan disertai dengan kavitasi (nekrosis) atau scarring (fibrosis).

Sekarang telah diketahui bahwa inflamasi granulomatosa memperlihatkan mekanisme imunologis atau non-imunologis. Studi-studi pertama yang dilakukan oleh Warren menunjukkan bahwa pada schistosomiasis eksperimental, daya respon imunologik lengkap merupakan prasyarat untuk pembentukan granuloma. Pada penyakit tersebut, berbagai tindakan imunosupresif dapat menghalangi pembentukan granuloma dan mencegah extensive pulmonary scarring(pembentukan jaringan parut yang luas pada paru). Di sisi lain,Warren juga menunjukkan bahwa sistem lain yang dapat menyebabkan pembentukan granuloma, yang dipicu oleh injeksi talc (trisilicate), tidak terpengaruh oleh terapi imunosupresif namun secara signifikan dapat diperlambat oleh obat-obat yang mengganggu dengan cara aktivasi kinin-generating (kallikrein) system.

Dengan demikian inflamasi granulomatosa diakibatkan oleh dua mekanisme terpisah :

(1) pathway yang ditentukan secara imunologis (seperti pada inflamasi granulomatosa tuberkulosis, dengan kerusakan jaringan luas yang kemungkinan disebabkan oleh pelepasan faktor-faktor dari limfosit, dan

(2) pathway non-imunologis yang membutuhkan sistem pembentukan kinin lengkap

Injury jaringan yang disebabkan oleh reaksi imunologis asal mulanya dari respon inflammatory, yang dimulai dengan reaksi terhadap antigen dalam jaringan. Urutan kejadian dimulai oleh mediator seperti faktor leukotaktik yang dihasilkan dari sistem komplemen atau oleh faktor yang diproduksi bakteri. Begitu leukosit datang/muncul dari aliran darah, proses inflammatory dimulai dan jaringan akan recover/pulih kembali jika dapat dibentuk pertahanan leukosit yang adekuat. Sebaliknya, bila leukosit yang datang terlalu banyak, atau bila mekanisme kontrol gagal untuk berfungsi sebagaimana mestinya, jaringan akan beresiko mengalami kerusakan. Bila faktor-faktor yang menentukan perbedaan-perbedaan ini dapat dipahami dengan baik, maka tindakan terapeutik akan lebih efektif diaplikasikan untuk pencegahan penyimpangan/kelainan-kelainan tersebut daripada treatment terhadap simptom-simptom dari manifestasi penyakit.